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<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/750(23).jpg" style="width: 750px; height: 500px;" />文／張金堅 圖／張金堅教授提供 （本文摘自常春月刊448期）&nbsp;新冠疫情在台灣、歐洲、日、韓、澳、紐等國家已較緩和，但在6月21日全世界仍有單日新增病例創新高的紀錄；南美洲、印度等國家的疫情依然緊張，在疫情「趨緩」與「延燒」之間膠著，何國、何時解封？確診住院病人有改善病情的藥物嗎？疫苗研發的進程如何？有何瓶頸？問世有譜嗎？這些都是民眾非常關心的問題，本文將深入探討。&nbsp;疫情趨緩解封後， 還需要再做COVID-19抗體檢測嗎？台灣防疫有成，深獲國際肯定，已超過二個月沒有本土病例。6月3日倫敦時間下午2時30分，前副總統陳建仁先生應英國國會下議院衛生委員會主席杭特邀請，以視訊方式分享抗疫成功經驗，陳前副總統特別強調，台灣透過謹慎作為（prudent action）、快速回應（rapid response）及超前佈署（early deployment）三個關鍵，邊境守得非常嚴謹將患者阻擋於境外，加上國人守法，戴口罩、勤洗手、維持社交距離，使台灣疫情能快速獲得控制，並於6月7日解封。國人在國內可以過正常生活，如此優異的防疫成績，卻未能列在其他國家當波解封名單，除了政治問題外，個人認為，我們應該要在此次疫情席捲全球之慘況下，台灣雖沒有大型社區感染，但要藉由部份高危險族群進行血清抗體檢測，以了解社區感染的程度。&nbsp;以下綜合整理有關解封及後續如何追蹤的個人看法：◆根據台大公共衛生學院副院長陳秀熙每週舉辦的記者會在5月31、6月1日及6月8日這三次中曾指出，疫情趨緩，何時解封，可以依據解封係數來決定，其解封指數=｛確診人數／﹝康復人數 x（1－致死率）﹞｝－1，如果在1以下，就可以考慮解封。台灣到6月7日為止為0.049，在全球已感染186個國家排名第8名，成績極佳，在6月7日解封，可以說是相當安全，德國0.151亦非常理想（德國雖解封係數比我們稍高，但德國的醫療量能及照護水準優於我國），義大利也已逐漸改善，解封指數0.656，至於法國（2.178），印度（1.139），美國紐約（3.07），都大於1，未達解封標準，所以，解封係數對於解封與否，相當有幫助（見圖一及表一）。<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E5%9C%96%E4%B8%80%20%E5%9C%8B%E9%9A%9B%E8%A7%A3%E5%B0%81%E6%8C%87%E6%95%B8.jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />&nbsp;<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E8%A1%A8%E4%B8%80%20%E4%B8%96%E7%95%8C%E4%B8%8D%E5%90%8C%E8%A7%A3%E5%B0%81%E6%8C%87%E6%95%B8%E6%83%85%E5%A2%83.jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />&nbsp;◆至於是否需要對部分族群進行血清抗體檢測，國內各單位好像有不同的意見，先前疫情指揮中心強調沒有普篩的必要性，但根據6月1日報導：台大公衛學院將和彰化縣衛生局合作進行萬人血清抗體檢測，台大公衛學院副院長陳秀熙及彰化縣衛生局局長葉彥伯均表示，這個檢測並非要進行全面篩檢，而是為了解社區感染的程度。也可以作為萬一有下一波疫情來襲時，可以做擬定防疫策略的參考，彰化縣確診病患人數不多，但曾發生第一例本土案例（案例8），第一位死亡案例及二位邊境管制缺口造成的群聚感染，所以考慮進行此項合作，先以確診個案、居家隔離者開始，依序是居家檢疫（共4000名）&nbsp;或境外旅遊史者、第一線醫護人員、空服服人員、八大行業及長照機構照護者及住民，以及外籍移工健康檢查，預計在五個月內共檢查1萬人，並非所謂全面普篩，如此有助釐清台灣新冠肺炎的盛行率，也可解疫苗需求的急迫性，不同族群是否產生持續的免疫力，也可了解如何解除社交距離等問題（如表二）。在國內有關「維持社交距離」首先由台大公衛學院建議，之後在全國疫情期間，非常落實執行，是成功的典範，最近在國際知名《Lancet》醫學雜誌亦證實，在過去SARS及MERS及這次COVID-19維持社交距離之觀察性研究，經調整其他變項後發現，增加社交距離可下降82%（62～91%）之感染。<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E8%A1%A8%E4%BA%8C%20%E5%8F%B0%E7%81%A3%E8%A1%80%E6%B8%85%E6%8A%97%E9%AB%94%E6%AA%A2%E6%B8%AC%E6%97%8F%E7%BE%A4%E5%84%AA%E5%85%88%E9%A0%86%E5%BA%8F.jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />&nbsp;新冠肺炎醫療用藥，真的能解疾治病嗎？自從疫情開始蔓延，美國范德比爾特大學（Vanderbilt Univ.）醫學中心兒童感染科主任德尼森博士（Mark Denis）是鑽研SARS及MERS之病理學家，馬上與吉德利公司（Gilead Sciences）合作，於2020年1月開始選用瑞德西韋以「恩慈療法」的方式提供給病患使用。另外，緊接著在3月展開兩項人體臨床試驗，結果發現對重症新冠肺炎有效，美國食藥署快速核准重症者使用，日本亦相繼專案核准使用（今年5月7日），台灣食藥署亦於5月29日有條件核准於重症者使用，到目前為止，據聞此藥對中度症狀患者更有效，值得期待。&nbsp;在此疫情延燒期間，世界各地研究機構都積極展開相關解藥的研發，其解藥基本上可分三大類，第一類是尋找像瑞德西韋，可以干擾與阻止病毒複製；第二類是阻擋新冠病毒侵入細胞，或抑制病毒與宿主細胞的細胞膜融合；第三類是滅弱免疫系統的過度反應，抑制「細胞素風暴」發生。根據Milken研究中心估計，截至6月9日止有233種試驗藥物，其中有50幾種已進入臨床試驗，但療效未知，茲分述如圖二及表三。&nbsp;&nbsp;<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E5%9C%96%E4%B8%89%20%E7%9B%AE%E5%89%8D%E5%85%A8%E4%B8%96%E7%95%8C%E5%B0%8D%E6%96%B0%E5%86%A0%E8%82%BA%E7%82%8E%E6%B2%BB%E7%99%82%E6%96%B9%E6%B3%95%E7%9A%84%E7%A8%AE%E9%A1%9E(2).jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />綜上所述，針對新冠肺炎的醫療用藥非常多樣，作用機轉也不盡相同，不管在臨床前或臨床試驗中，都有不錯的效果，相信將來一定可以陸續問世，造福新冠肺炎病患。&nbsp;疫苗研發，問世有望嗎？截至6月9日，根據Milken研究中心統計，一共有161種相關疫苗的開發，其中大部分採用以基因為基礎的研發方式，傳統研發疫苗的做法已趨減少，茲分述如下：（圖三）<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E5%9C%96%E5%8C%97%20%E7%9B%AE%E5%89%8D%E5%85%A8%E4%B8%96%E7%95%8C%E9%87%9D%E5%B0%8D%E6%96%B0%E5%86%A0%E8%82%BA%E7%82%8E%E7%A0%94%E7%99%BC%E7%96%AB%E8%8B%97%E7%A8%AE%E9%A1%9E.jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />1.DNA質體疫苗：所謂質體（plasmid）是一種小型環狀分子，這個方法的優點是如果病毒突變了，只要更新已突變的新冠病毒棘蛋白的藍圖就可以了。目前應用在人體上進展緩慢，主要原因是這種疫苗難以通過細胞膜進而接觸細胞內的胞器；但最近已有改良技術，美國賓州Inovio製藥公司多年前已研發出MERS的DNA質體疫苗，這次他們也用同樣研發平台發展COVID-19疫苗，但其作用需要轉錄成RNA，才能產生棘蛋白抗體（spike protein antibody），因此，現在很多科學家採用直接把基因藍圖放至RNA，即所謂RNA疫苗。&nbsp;2.RNA質體疫苗：RNA疫苗是把由脂質包裹住的RNA注射人體，因脂質是脂肪分子，能夠輕易地進入細胞，研究顯示RNA疫苗在人體引發的抗體方面優於DNA質體疫苗，而且有較強的免疫反應，所需劑量較少。美國麻州Moderna公司已在3月16日啟動第一期臨床試驗，但RNA疫苗有一些缺點，包括會被體內酵素快速分解RNA以及溫度高會破壞RNA。美國FDA於5月29日核准mRNA-1273疫苗，進入第二期臨床試驗，其臨床結果有待驗證，也許會有令人滿意的結果，如成功，預計在12月可提供民眾施打。&nbsp;3.載體疫苗：是利用病毒或細菌為載體，分為複製型或非複製型兩種。載體疫苗可誘導體液性和細胞性免疫，另外，還具有天然黏膜免疫反應。近年來快速發展，有多種載體可以選擇，如腺病毒等，在對COVID-19疫苗開發具有優勢。美國嬌生公司已於3月30日由美國食藥署核准小規模臨床試驗，如果成功，美國政府預計撥10億美元支持，可能在今年9月進行之大型臨床試驗，至於牛津大學利用黑猩猩腺病毒為載體之疫苗，已於4月23日開始進行第一、二期臨床試驗，預計9月可能可用於民眾接種。&nbsp;4.滅活病毒疫苗：為最典型的疫苗形式，易於製造且能引起非常良好的體液性免疫。主要透過甲醛、β丙內酯和紫外線3種滅活方式。雖可誘導高濃度的中和抗體，但T細胞免疫反應偏弱，另外製作過程中需要大量活病毒，存有生物安全的風險，所以要格外謹慎。&nbsp;5.次單位疫苗：是由純化的重組蛋白構成，非常安全，誘發極佳的黏膜免疫，但不能有效產生細胞毒殺T細胞，要與其他疫苗合併使用；由於免疫抗原性弱，要設計成多聚體或類似病毒顆粒，再加上使用佐劑，才能提高免疫抗原性。6.滅毒疫苗：有研究顯示此等疫苗存在較大的生物安全風險（Bioharzad），目前暫不建議用於COVID-19疫苗開發，目前全球只有3個研發計劃。&nbsp;綜合上述，Dr.Mulard A.在今年《Lancet》醫學雜誌發表疫苗研發情形，他將國際上已進入臨床第一期以上臨床試驗之研發單位做一個簡表，如表四。&nbsp;<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E8%A1%A8%E5%8C%97%20%E5%9C%8B%E9%9A%9B%E7%96%AB%E8%8B%97%E7%99%BC%E5%B1%95%E7%8F%BE%E6%B3%81.jpg" style="width: 3000px; height: 2250px;" />&nbsp;疫苗的製程及面臨的困境整個抗新冠肺炎疫苗的開發流程，包括(1)抗原表位（epitope）的篩檢與設計，(2)動物實驗及人體實驗，(3)安全性及有效性及有效期間的評估，(4)上市後的安全監控等四個階段。一般而言耗時、耗錢、耗人力，有時為了因應此次全球大流行，加速研發、加快核准，往往會在上市後的安全監控疏忽或未做充分詳細的評估，尤其疫苗是提供給健康人做疾病預防之用，安全性的要求門檻極高。&nbsp;特別在2002年及2003年之SARS流行而研究SARS疫苗，結果發現如候選疫苗對病毒產生的抗體不是中和抗體，反而會引起抗體依賴增強效應（antibody-dependent enhancement, ADE）（圖四），其產生之抗體如果不是中和性抗體，其Fc段會與巨噬細胞（或單核球、樹狀突細胞）之Fc受體結合，使SARS病毒可以感染不含ACE2受體之巨噬細胞（及單核球或樹狀突細胞）結合，反而強化病毒的感染。&nbsp;<img alt="" src="https://www.ttvc.com.tw/data/images/201806/%E5%9C%96%E5%8C%97(2).jpg" style="width: 434px; height: 669px;" />此種現象在登革熱病毒、HIV、伊波拉及此次研發COVID-19之疫苗可能有類似情況存在，另外，有一種與疫苗相關性增強呼吸道疾病，（Vaccine-AssociatedEnhanced Respiratory Disease, VAERD），乃因疫苗產生之抗體無法中和病毒，反而使大量病毒與抗體產生免疫複合物之沈積，&nbsp;並與補體激活，產生過敏發炎反應而使病情加重。因此，研發COVID-19疫苗應要特別注意防止ADE與VAERD的發生，所以對於抗原的選擇非常重要，盡量減少非中和抗體誘導區，要選擇棘突蛋白的S1區域或受體結合區域（RBD）。&nbsp;另外，COVID-19疫苗的設計需要顧及全身性免疫，包括細胞免疫、體液免疫及黏膜免疫，所以，將來也許要考慮多種不同平台的疫苗研發，或採用不同途徑的接種，才能獲得更好的效果；有鑑於此，在5月29日美國極具權威《Science》（科學）醫學雜誌報導，美國國家衛生院、美國國家過敏與傳染病研究院，鼓勵產官學合作平台、產學界、學術界及政府要合作，才能達成此項研發疫苗的任務，即所謂ACTIV加速開發模式。&nbsp;另由比爾蓋茲創始之CEPI（流行病防範及創新聯盟，為世界性對抗傳染流行病研發疫苗之非營利組織）。此次對抗COVID-19亦資助澳洲、美國Inovio及Novavax生技公司研發，並與GSK大藥廠合作；而在國內中研院廖俊智院長於2月3日已用「開放科學」的精神，成立「學研單位COVID-19合作平台」做相關之合作研究，台灣疫苗國家隊亦在2月7日啟動疫苗研發包括國衛院在內，投入胜肽、DNA、重組病毒及次單等四種疫苗之研發。&nbsp;另外，國內如高端疫苗、國光生技公司等也在疫苗研發行列中，集全國菁英聚焦多種類型的疫苗研發，希望腳步加快，並積極與國際合作，以達成「疫苗開發」的重大使命。&nbsp;與病毒共處，是保護地球、永續發展最佳策略從去年年底，新冠肺炎在武漢發生以來，已超過5個多月了，截至6月24日統計，已造成全球超過900萬人確診，將近50萬人死亡，更在6月21日，單日新增超過18萬3020例確診病例，創下新高記錄。是病毒的傳播速度最快、感染範圍最廣、控制難度最高的重大公共衛生事件；全世界各研究機構均卯足全力推動「藥物」及「疫苗」的研發，當我們對病毒相關資訊知道越多時，我們不知道的相對更多，所以我們沒有鬆懈的本錢，秋冬也許又有第二波，將來也許像流感，有季節性的流行。&nbsp;此次疫情的肆虐，改變了人類的生活模式，也改變了人類社交活動的型態，更使我們體驗到，醫療防疫、生技產業與生醫研究，對國家安全有極深層的影響。當疫情趨緩要開始要思考，如何回歸正常生活，如何進行醫療與科技大整合？如何創造新機會，化危機為轉機，是我們要嚴肅面對的問題，我們深知病毒早已存在地球上，他們的數量、種類、適應能力遠比人類更強，應該思考謙卑共生，戒慎防範、敬而遠之，就像二十世紀初開發中美洲引起黃熱病，八十年代開發非洲雨林導致愛滋病，對大自然過度開發、恣意獵殺及捕&nbsp;食野生動物，反而使病毒產生疫病源源不絕接踵而至，此次COVID-19自不例外，所以思考與病毒和平共處，應是保護地球、永續發展之最佳策略，最後寫下我個人的總結如下：獵殺、捕食、濫伐 → 生態失衡耗能、增碳、污染 → 自然反撲疫病、恐慌、死亡 → 人類浩劫篩劑、解藥、疫苗 → 三箭齊發抗疫、醫療、紓困 → 三管齊下尊重、戒慎、共生 → 保護地球關懷、謙卑、互信 → 重獲新生&nbsp;延伸閱讀: <a href="https://www.ttvc.com.tw/%E5%BC%B5%E9%87%91%E5%A0%85-%E9%91%91%E5%8F%A4%E7%9F%A5%E4%BB%8A-%E5%BE%9ESARS%E5%88%B0COVID-19-a-5364.html">張金堅:鑑古知今：從SARS到COVID-19</a> <a href="https://www.ttvc.com.tw/%E7%96%AB%E6%83%85%E8%B6%A8%E7%B7%A9%E4%BB%8D%E5%BF%85%E9%A0%88%E5%8B%A4%E6%B4%97%E6%89%8B-5%E5%A4%A7%E6%99%82%E6%A9%9F%E8%A6%81%E6%B4%97%E4%B8%8A1%E5%88%86%E9%90%98%E6%89%8D%E7%AE%97%E4%B9%BE%E6%B7%A8-a-5661.html">疫情趨緩仍必須勤洗手！ 5大時機要洗上1分鐘才算乾淨</a>

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