近1成胰臟癌病人帶RNF43基因突變 研究找到新治療法

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陳如頤 報導
近1成胰臟癌病人帶RNF43基因突變 研究找到新治療法

【NOW健康 陳如頤/台北報導】胰臟癌患者確診時幾乎都到晚期,加上轉移、惡化速度很快,治癒機會不理想,是預後最差的癌症之一。國衛院與高雄醫學大學合作胰臟癌藥物開發,細胞及小鼠實驗最新發現,合併MEK抑制劑與WNT抑制劑,可有效抑制帶有RNF43基因變異的胰臟癌細胞生長,為治療困境帶來新曙光。


約有6%至10%胰臟癌病患 帶有RNF43基因突變


國衛院癌症研究所特聘研究員洪文俊表示,現有胰臟癌治療方法眾多,包括:外科手術、放射線治療、化學藥物治療及免疫治療等,但治療成效有限,如何提升病人的存活率是極為重要的議題。


近年來,利用次世代定序方式已發現多個在胰臟癌高度變異的基因如:K-RAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等。除了這些基因外,腫瘤組織通常存在其他異常基因,但這些突變率較低的基因在胰臟癌的發生及惡化過程中所扮演的角色仍尚待釐清。


臨床統計發現大約有6%至10%胰臟癌病患帶有RNF43(ring finger protein 43)基因突變,RNF43是調控WNT訊息傳遞路徑的穿膜蛋白,具有E3泛素接合酶的功能,可藉由分解WNT受體Frizzled(FZD)來促進幹細胞分化及器官發育。然而,RNF43在胰臟癌發生的角色及其下游的標靶蛋白目前所知甚少。


▲國衛院與高醫大發現新穎B-RAF標靶蛋白。(圖/國衛院提供)


研究團隊首度證實 B-RAF為RNF43泛素化標靶蛋白


此次國家衛生研究院癌症研究所洪文俊特聘研究員與高雄醫學大學陳立宗講座教授的合作研究團隊,首度證實B-RAF(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)為新穎之RNF43泛素化標靶蛋白。


研究團隊發現RNF43基因變異的胰臟癌細胞對於MEK(Mitogen-activated protein kinase kinase)抑制劑特別敏感,經過大規模篩選MEK上游的調控蛋白後,發現RNF43可泛素化B-RAF並加速B-RAF蛋白分解。


當RNF43突變失去活性時,B-RAF蛋白會增加進而活化下游的MEK及MAPK(Mitogen-activated protein kinases,又稱ERK,extracellular signal-regulated kinases)來造成細胞過度生長及癌化。


▲RNF43突變的胰臟癌細胞,對MEK抑制劑非常敏感。(圖/國衛院提供)


使用MEK與WNT抑制劑 可毒殺RNF43變異的胰臟癌細胞


研究團隊更進一步解開RNF43調控B-RAF的關鍵分子機制,找到泛素化位點與磷酸化調控位點,並以分子模型預測轉譯後修飾造成的蛋白質結構變化。在細胞及小鼠模式實驗中證實,共同使用MEK抑制劑與WNT抑制劑對RNF43變異的胰臟癌細胞有強烈的協同毒殺效果,能有效抑制腫瘤的生長。


此外,分析癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)臨床資料庫數據亦發現RNF43變異的胰臟腫瘤組織其B-RAF有顯著增加的現象,印證研究團隊所提出之論點。該研究成果於今年1月發表於國際期刊《先進科學》(Advanced Science)。


癌症病人次世代基因檢測納健保給付 研究可供胰臟癌治療參考


目前臨床上已有合併使用B-RAF抑制劑與MEK抑制劑來治療數種癌症,此次研究發現併用MEK抑制劑與WNT抑制劑能有效抑制胰臟癌細胞生長。健保署規劃於今年5月將癌症病人次世代基因檢測納入健保給付,期望此研究成果能作為未來胰臟癌治療上的參考,對於個人化精準醫療提供更大的助益。


# 首圖來源/國衛院提供


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